Die Handlung spielt in Ayanagi City, einer Stadt in der Nähe der japanischen See. Es ist eine futuristische Stadt, die zehn Jahre zuvor zur Bewältigung der Folgen des „Apathie-Syndroms“ errichtet wurde. Der Gymnasiast Shin Kanzato und sein jüngerer Bruder Jun treffen wieder auf ihren älteren Bruder Ryou, der der Chef der Ayanagi-City-Polizei ist, nachdem zehn Jahre vergangen sind. Zu dieser Zeit geschehen in Ayanagi City eine Reihe von seltsamen Vorfällen, wie zum Beispiel das plötzliche Verschwinden der Besatzung eines U-Boots während der Fahrt, ein Geisteszustand ohne Geist, der die Welt zehn Jahre später stört, oder der Fall des „inneren Leichnams“, bei dem ein Schüler einen grausamen Aussehen annahm. Ryou verfolgt die Organisation hinter den Reihe von Vorfällen und wird selbst in die Ermittlungen hineingezogen, wodurch Shin das „Persona“ erwacht.
